本文目錄一覽

• 1，氨基糖甙類抗菌藥的新發(fā)展
• 2，抗真菌抗生素
• 3，抗真菌藥是不是抗生素
• 4，抗真菌藥的介紹
• 5，治療真菌感染的外用藥原則
• 6，咪唑類抗菌藥的發(fā)展與趨勢
• 7，磺胺類抗菌藥的新發(fā)展與趨勢
• 8，抗真菌藥物
• 9，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥的發(fā)展與趨勢
• 10，抗炎藥物的發(fā)展史和現(xiàn)狀

1，氨基糖甙類抗菌藥的新發(fā)展

1944年鏈霉素問世以后,幾十年來,有關(guān)氨基糖甙類抗生素的篩選、作用機理、生理學特性、結(jié)構(gòu)改造和臨床應用引起醫(yī)藥界的興趣.氨基糖甙類抗生素是廣譜強效抗生素,但因耳、腎毒性較大,故限制了它的應用.近年通過對用藥方案的研究,發(fā)揮其抗菌優(yōu)勢,降低不良反應,使這類藥物展示了良好的應用前景.

這類抗菌藥沒什么發(fā)展呢，還是老樣子

2，抗真菌抗生素

　　分類 　　按化學結(jié)構(gòu)抗真菌藥物分為 棘白菌素類 多烯類 嘧啶類 作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的抗真菌藥物 烯丙胺類 氮唑類 　　[編輯本段]作用 　　能抑制或殺滅真菌的藥物。除一些古老的抗真菌外用藥如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫黃等外，抗真菌作用顯著的新藥有抗生素和合成藥兩大類。①抗生素。主要有灰黃霉素、制霉菌素和二性霉素B等。灰黃霉素只對皮膚癬菌病有效，主要是頭癬、體癬、股癬、手足甲癬等，口服時，20～30天為一個療程，需合并外用治癬藥物。長期使用有少數(shù)淺部真菌產(chǎn)生耐藥菌株，可換用酮康唑。制霉菌素治療胃腸道念珠菌病，外用治療皮膚粘膜念珠菌感染，也可制成坐藥。二性霉素B主要治療深部真菌病，如系統(tǒng)性念珠菌病、隱球菌病、曲霉病、結(jié)合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和組織胞漿菌病等。將此藥加入5％葡萄糖溶液中，緩慢靜脈滴注。②合成藥。包括：咪唑類藥物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治療念珠菌病、隱球菌病和著色芽生菌病?？嗣惯?、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑也可靜脈滴注。酮康唑也可口服。外用時主要治療皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。口服和靜脈滴注主要治療深部和淺部的真菌病。 抗真菌藥容易影響白細胞及肝功能，長期使用造成一過性GPT上升或白細胞下降，停藥可愈。5-氟胞嘧啶從尿中排泄，腎功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故腎功能差者應禁用或慎用。二性霉素B可損傷腎臟，并引起血鉀降低，有人有發(fā)冷、發(fā)熱反應，少數(shù)人可引起血栓性靜脈炎。酮康唑應特別注意肝臟受損問題。長期使用可引起血中雄激素水平降低和腎上腺皮脂功能受到抑制。 5-氟胞嘧啶易產(chǎn)生耐藥性，為避免耐藥性的產(chǎn)生，一開始就使用大劑量，也可與二性霉素B合并使用，二藥有協(xié)同作用。5-氟胞嘧啶也可與酮康唑合并使用。二性霉素B不能與酮康唑合用，因二藥有相互干擾的作用。 臨床試用的依特拉康唑抗菌譜廣，毒性小 ，優(yōu)于酮康唑，治療曲霉病、隱球菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病、孢子絲菌病、著色芽生菌病和皮膚癬菌病等，均有較好療效。供外用的還有聯(lián)苯芐唑、氟康唑、環(huán)吡氧胺和萘替芬等。 　　真菌感染可分為淺表真菌感染和深部真菌感染兩種。自從第一個抗真菌藥物兩性霉素B 問世以來，人類與真菌的斗爭已持續(xù)了40多年。迄今，人們在預防和治療淺表真菌病方面已取得了很大的進展，在深部真菌病的研究方面也獲得了一定的成效[1-2]。然而，隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素、抗腫瘤藥物的廣泛應用，腹膜透析、血透和移植工作的開展以及免疫缺陷性疾病的出現(xiàn)，導致條件致病菌感染劇增，真菌病的發(fā)生率也隨之大幅度上升。因此，尋求新型、高效、安全抗真菌藥物的研究迫在眉睫。 　　1 抗真菌藥物的發(fā)展史[3] 　　20世紀30年代末，從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離得到灰黃霉素，第1個發(fā)現(xiàn)并被用于臨床； 　　1944年報道了唑類化合物的抗真菌作用；1960年兩性霉素B被用于臨床； 　　1981年酮康唑口服制劑在美國上市，第1個烯丙胺類藥物萘替芬進入臨床試驗； 　　1990～1992年氟康唑和依曲康唑開始在美國使用； 　　1993～1995年報道了第2代三唑類抗真菌藥物； 　　1995～1996年上市了第2 個烯丙胺類藥物特比萘芬，以及兩性霉素B脂質(zhì)體制劑。 　　1997年通過了依曲康唑口服溶液制劑； 　　2001～2002 年上市了2個刺白菌素類藥物卡泊芬凈和米卡芬凈。 　　2003 磷氟康唑在日本上市 　　2 主要抗真菌藥物臨床應用現(xiàn)狀及進展 　　2.1抗真菌抗生素[4-6] 　　2.1.1多烯類抗生素 　　近年報道的多烯大環(huán)內(nèi)酯有高輪烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 與TPU-0043等近10種。七烯大環(huán)內(nèi)酯3874H1 與H3抗真菌譜廣，活性稍強于兩性霉素B。此外尚未見抗菌活性與急性毒性明顯優(yōu)于兩性霉素B者。 兩性霉素B抗真菌譜廣，對隱球菌、念珠菌、芽生菌、球飽子菌、莢膜組織胞漿菌、抱子絲菌、曲霉、毛霉等引起的內(nèi)臟或全身感染有確切療效，缺點是毒副反應較強，但至今依然是治療全身性真菌病的最有效的藥物。通過對兩性霉素B進行結(jié)構(gòu)改造可以降低其毒性。 　　AmBisome在歐洲得到廣泛的驗證，但因其昂貴的價格限制了其廣泛應用。有人建議將兩性霉素B與“脂肪乳”合用，可降低費用，且容易制備。但這些“自產(chǎn)”的兩性霉素B的脂質(zhì)復合物沒有標準化，尚未有質(zhì)量控制標準。這些藥物似乎更不穩(wěn)定，腎毒性可能會更大。另外，制霉菌素的脂質(zhì)復合物正在進行臨床試驗，但目前尚沒有關(guān)它與兩霉素B對比的數(shù)據(jù)[7]。 　　近年來，國外對其劑型改造后，在臨床上繼續(xù)發(fā)揮著良好作用。目前有三種不同脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B供患者應用。 　?、賰尚悦顾谺脂質(zhì)體是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成的藥物，由美國明日之星公司研制開發(fā)，1991年首先在英國和愛爾蘭上市，商品名AmBisome，而后相繼進入歐洲13個國家以及北美和亞洲市場，1997年8月11日獲得FDA批準。兩性霉素B脂質(zhì)體在國外應用了多年，主要經(jīng)營廠商是Gilead Sciences和日本藤澤公司，2000年的銷售額分別為1.411億美元和0.778億美元。 　?、趦尚悦顾谺脂質(zhì)復合物（ABLC）是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成的藥物，商品名Abelcet。1995年11月20日獲得FDA批準，首先在英國上市，次年已在歐美部分國家上市，目前主要由愛爾蘭的伊蘭公司銷售，2000年該產(chǎn)品在全球排第455位，市場份額為0.64億美元。 　?、蹆尚悦顾谺膠質(zhì)分散體（ABCD）商品名為Am-photec，是用硫酸膽因醇與等量的兩性霉素B混合包裹而成，已在歐洲和美國廣泛用于臨床。 　　2.1.2 脂肽類、糖脂類 　　微生物產(chǎn)生的環(huán)狀脂肽棘球康定、紐莫康定、牡侖康定、阿枯菌素、孢利芬凈、FR-901469與WF11899A等選擇地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，阻斷真菌細胞壁合成。為了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，設計合成并篩選出多種半合成脂肽，其中卡帕芬凈與米卡芬凈已相繼上市，還有一些品種正在研究開發(fā)中。 　　卡泊芬凈 　　由紐莫康定BO半合成制得，對β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素強70～100倍。具有較強的抗曲霉菌屬、念珠菌屬與絲狀真菌活性，對莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、鏈孢菌屬、毛霉屬、皮癬菌屬與結(jié)合菌亞綱等真菌無作用。制劑用二醋酸鹽，單劑靜脈滴注70mg，血藥濃度（Cmax）12.4μg/mL，消除半衰期（t1/2） 9～10h。適應證為侵襲性曲霉菌病與念珠菌病。在治療侵襲性曲霉菌病中，對其他藥物治療無效和不能耐受的患者有效率分別為36％和70%，不良反應發(fā)生率為13.8％。對念珠菌感染的療效約90％優(yōu)于兩性霉素B約67％，不良反應發(fā)生率約8％明顯低于兩性霉素B約25％。 　　米卡芬凈 　　由紐莫康定AO修飾制得。對念珠菌屬、曲菌屬具有廣泛抗真菌作用，對耐氟康唑與依曲康唑的念珠菌亦有作用，但對莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、鏈孢菌屬、毛霉屬、皮癬菌屬與結(jié)合菌亞綱等真菌無作用。每日靜脈點滴其鈉鹽1次（75mg），第4天達到穩(wěn)態(tài)，Cmax為1010.87μg/mL，消除半衰期為14.0h。治療侵襲性曲霉菌病、慢性壞死性曲霉菌病、念珠菌血癥與食道念珠菌病等在日本與歐美的有效率分別為71％與89.7％，不良反應發(fā)生率各為17.9％（不包括臨床化驗值異常例）與39.0％（包括臨床化驗值異常例）。 　　2.2吡咯類抗真菌藥物 　　2.2.1咪唑類 　　咪唑組中常用的有酮康唑，其次有克霉唑、咪康唑、益康唑等，臨床常用于局部用藥。 　　酮康唑 　　酮康唑是治療淺部真菌感染的首選藥物，但對血腦屏障的穿透性較差，不適宜用于治療真菌性腦膜炎，對曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳，因此在臨床上不適于治療上述真菌感染。酮康唑的肝臟毒性較大，一般情況下停藥后可逐步恢復，但近年來有多例引起嚴重肝毒性甚至死亡的報道。因此臨床應謹慎使用?，F(xiàn)常用劑型多為洗劑、霜劑、軟膏劑等外用劑型。在我國上市的酮康唑劑型主要有膠囊、片劑、乳膏劑、軟膏劑和洗劑等。 　　益康唑 　　該藥主要用于濕疹、由真菌或革蘭氏陽性菌感染所致的細菌し舨〉鬧瘟啤D殼壩τ米疃嗟氖怯裳釕?埔┕?狙兄坪銑傻囊恢滯庥酶捶餃楦啵ㄏ跛嵋嬋顛?曲安奈德），商品名：派瑞松（Pevisone），是西安楊森推出的又一主導產(chǎn)品，1997年才引進中國，經(jīng)過短短的三年時間就以其良好的滲透功效，使殺菌成分能夠深入到皮膚深層消滅病源，而確定了其在皮膚病用藥市場的領(lǐng)先地位，也是西安楊森在皮膚病領(lǐng)域內(nèi)又一個核心產(chǎn)品。 　　2.2.2三唑類 　　主要品種有氟康唑和伊曲康唑。其為第三代抗真菌藥物，是目前臨床上治療深部真菌感染的首選藥物[8]。 　　氟康唑 　　氟康唑與真菌細胞膜上細胞色素P450酶的鐵原子結(jié)合而導致真菌死亡。屬廣譜抗真菌藥，但其體內(nèi)抗菌活性明顯高于體外。體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強5～20 倍?？诜孜涨曳植紡V，半衰期長達30h，腦脊液中濃度為血藥濃度的60%，生物利用度達90%以上，不受胃酸與進食的影響，組織分布廣，主要經(jīng)腎小球濾過，80%以上的藥物以原形從尿中排出。由于氟康唑在尿液中的濃度是血液中峰濃度的10倍，所以對由白色念珠菌屬、酵母菌屬等起的泌尿系統(tǒng)真菌感染都有很好的療效。主要用于各種念珠菌、隱球菌病及各種真菌引起的腦膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。 　　伊曲康唑 　　伊曲康唑?qū)φ婢募毎豍450的作用更加專一，比酮康唑毒性更低，療效更強，它與酮康唑一樣，在艾滋病人及骨髓移植病人的吸收不好。當它與食物同服時，吸收明顯增加，與某些飲料同服時，吸收增加。當它與某些經(jīng)CYP代謝的其他藥物同用時，將會發(fā)生嚴重的藥物相互作用。值得重視的是，它與特非那丁、阿司氮唑或cisapride合用時會發(fā)生危及生命的室性心律失常。 　　伊曲康唑已成為非致命性的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥物。兩性霉素B仍然用來治療艾滋病人中危及生命的組織胞漿菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情，并用于長期維持治療。 伊曲康唑未獲準用來治療叢霉菌感染和孢子絲菌病，便它仍被用來治療一些不常見的真菌感染。 　　2.3 丙胺類 　　該類抗真菌藥物是通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，使角鯊烯積聚，導致麥角甾醇的生物合成受阻，從而引起細胞死亡。因角鯊烯環(huán)氧化酶不依賴細胞色素P450，故該類藥物的毒性比三氮唑類小。該類藥物具有良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。它們并非以底物形式產(chǎn)生抑制作用，與酶結(jié)合無位置特異性，可以抑制整個酶系統(tǒng)。代表藥物有萘替芬和特比萘芬。 　　特比奈芬 　　特比奈芬是一種烯丙胺類化合物，對皮膚真菌及一些局部真菌感染有效。它的軟膏劑及口服制劑在歐洲已上市，片劑在美國則剛被用來治療甲癬及其他癬病。通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶而起作用，它能殺滅包括曲霉菌在內(nèi)的絕大多數(shù)絲狀真菌，并能在指甲及有角質(zhì)層處富集。它對皮膚真菌的效果優(yōu)于對念珠菌病，對皮膚念珠菌感染也有效。副作用很小，包括味覺異常，胃腸道不適，極少出現(xiàn)肝炎及斑疹。 　　3 結(jié)束語 　　抗真菌治療的巨大進展可概括為：1.三唑類口服藥物用于治療地方性和機會性真菌病；2.伊曲康唑被發(fā)現(xiàn)對曲霉菌病有效；3.氟康唑被證實對全身性念珠菌病和隱球菌病有效；4.氟康唑成為球孢子菌笥腦膜炎的治療藥物；5.地方性睦菌病的門診治療成為常規(guī)；6.低毒性的兩性霉素B的脂質(zhì)復合物用于臨床；7.酵母菌的體外抗真菌敏感性試驗標準化。當前，抗真菌藥物毒副作用的降低和耐藥性的改善仍然是抗真菌藥物研究的主題。此外,中草藥的抗真菌活性越來越受到關(guān)注，尋找和利用藥用植物中天然抗真菌活性成分為母體設計新型抗真菌藥物也是研究的一個方向

3，抗真菌藥是不是抗生素

　　不一定, 抗生素，顧名思義是抵抗致病微生物的藥物。是由細菌、真菌或其他微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì)。用于治病的抗生素除由此直接提取外，還可用人工合成及部分人工合成（稱半合成抗生素）的方法制造而得，形成了龐大的抗生素家族，也是臨床上廣泛應用的抗感染藥物。抗生素以前被稱為抗菌素，隨著科技的發(fā)展及廣泛地應用，其治療面不斷拓寬，不僅對細菌、真菌等“菌”類致病微生物具有抑制和殺滅作用，而且螺旋體、支原體、依原體等其他致病微生物及惡性腫瘤也有良好的抑制和殺滅作用，故將抗菌素改稱為抗生素。目前，臨床上應用的抗生素品種繁多，按其化學結(jié)構(gòu)可分為十大類?！　∵@類藥物品種最多，用量最大，治療病種最廣，是療效最好的抗感染藥，也是　　抗生素中的主力軍。 這類藥物主要包括兩部分：　?、偾嗝顾仡?，這是最早的β-內(nèi)酰胺類，其療效確切、價格低廉，常用的品種有　　胺類 青霉素鈉鹽或鉀鹽、氨芐西林鈉（氨芐青霉素鈉）、氧哌嗪青霉素（哌拉西　　林鈉）、羥氨芐青霉素（阿莫西林等)②頭孢菌素類，這類藥物療效高，毒　　性低，過敏反應較青霉素類少，廣泛用于各類感染性疾病，常用的品種有頭孢　　氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢唑啉鈉（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉定（先鋒Ⅵ號）、頭　　孢曲松鈉（菌必治）等?！　“被眨ㄟ埃╊?常用的品種：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾米星（小諾霉素）、阿司　　米星（阿司霉素）等。　　四環(huán)素類 常用的品種：四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素（強力霉素）等?！　÷让顾仡?常用的品種：氯霉素、甲砜霉素、等?！　〈蟓h(huán)內(nèi)酯類 常用的品種：紅霉素、羅紅霉素、琥乙紅霉素、麥迪霉素、　　乙酰螺旋霉素、吉他霉素（柱晶白霉素）等。　　林可霉素類 常用的品種：林可霉素（潔霉素）、克林霉素（氯潔霉素）等?！　∑渌饕辜毦股?常用的品種：去甲萬古霉素、磷霉素、多粘菌素、卷曲霉素、利福平等。　　抗真菌抗生素 常用的物品種：兩性霉素B、灰黃霉素、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等　　抗腫瘤抗生素 常用的品種：絲裂霉素、阿霉素、表阿霉素、放線菌素D等。　　具有免疫抑制作用 常用的品種：環(huán)孢素（環(huán)孢靈、山地明）。　　的抗生素

4，抗真菌藥的介紹

抗真菌藥（antifungal drugs）真菌感染可分為表淺真菌感染和深部真菌感染兩類，表淺感染是由癬菌侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等體表部位造成的，發(fā)病率高，危害性較小。深部真菌感染是由念珠菌和隱球菌侵犯內(nèi)臟器官及深部組織造成的，發(fā)病率低，危害性大。在所有的抗深部真菌感染藥物中，只有氟康唑和氟胞嘧啶能透過血腦屏障，治療中樞真菌感染。常用抗真菌藥按照作用部位分為治療淺表真菌感染藥物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水楊酸、灰黃霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等?？股畈空婢腥舅幬镉蟹奏ぁ尚悦顾谺、制霉菌素、球紅霉素、甲帕霉素（美帕曲星、克霉靈）、氟康唑（大扶康、麥尼芬、依利康）、伊曲康唑（斯皮仁諾）等。按結(jié)構(gòu)分為有機酸類、多烯類、氮唑類、烯丙胺類（如特比萘芬）等。

5，治療真菌感染的外用藥原則

　　真菌通過皮膚的深層入侵，對人體造成危害，治療真菌感染不能遲緩。下面我準備了治療真菌感染的外用藥原則，希望對您有幫助！ 　　治療真菌感染的外用藥原則 　　一、咪唑類抗真菌藥 　　1、氟康唑 　　氟康唑是較早的三唑類抗真菌藥，可口服也可靜脈滴注，每日用1次， 兒童 劑量可用6～12mg/kg/d，成人可用400～1200mg/kg/d，有時兒童可用到19mg/kg/d，成人用到1600mg/kg/d時仍可耐受。此藥可滲入組織，由腎排出，對除克柔念珠菌和光滑念珠菌外的其他念珠菌、隱球菌及毛孢子菌等均比較敏感，但對一些絲狀真菌如曲霉則不敏感。臨床曾有 報告 可引起肝臟的不良反應，但在治療結(jié)束后即可恢復。在非中性粒細胞減少的免疫缺陷病人中用持續(xù)性插管常是誘發(fā)念珠菌菌血癥的誘因，故從預防著手，應及早移除插管。 　　近來發(fā)現(xiàn)念珠菌的耐藥性日益多見，所謂耐藥性是指抗真菌藥的最低抑菌濃度(MIC)超過正常體內(nèi)所需的抗菌濃度。臨床研究包括：1)原來敏感的菌株變成不敏感;2)所感染菌株原本耐藥;3)新出現(xiàn)的耐藥菌株。一般僅從臨床治療失敗還不能說明問題，近有報告用氟康唑治療免疫缺陷的念珠菌菌血癥病人時，所用導管插管可影響其藥效而與原來的MIC關(guān)系不大，但實際是近10年來臨床應用得最多的咪唑類抗真菌藥中，氟康唑的耐藥性已不斷出現(xiàn)，而且在短程用氟康唑時較少發(fā)生耐藥，如在艾滋病病人多次應用小劑量氟康唑治療口咽念珠菌時則很容易引起耐藥。另一類則是對氟康唑有天然耐藥性的真菌，如光滑念珠菌及克柔念珠菌，對這類菌常需要用較大劑量進行治療才可收效。有人用NCCLS(美國國家實驗法)檢測氟康唑的MIC達64ug/ml時，如只用氟康唑400～600mg/d，則其療效即差，此時如與兩性 　　霉素B合并治療則可產(chǎn)生協(xié)同作用。 　　2、伊曲康唑 　　目前已有口服膠囊、口服溶液和靜脈注射3種劑型。兒童可用5～7mg/kg/d，成人可用400mg/kg/d。當應用更大劑量也可耐受，也可作為 經(jīng)驗 治療兩性霉素B治療AFI一個療程后的替代藥，近來在我國上市的環(huán)糊精口服液可增加其生物利用度，對可口服者如艾滋病病人并發(fā)的口咽念珠菌病等非常適用。 　　口服伊曲康唑膠囊和羥丙基倍他環(huán)糊精口服液后1.5～4h可達血漿峰值;一般伊曲康唑高度結(jié)合血漿蛋白，經(jīng)過肝臟廣泛代謝后，經(jīng)尿液和膽汁排出體外;腎功能不全和血液透析不影響其代謝，因此無需調(diào)整劑量，但在預防性應用時，必須監(jiān)控血漿藥物水平，保證血漿濃度為230～500mg/ml;而當與西沙比利、息斯敏、特非那丁等合用時，因其共同競爭CYP3A4酶，可以導致嚴重的心律不齊，與甲基強的松龍、環(huán)孢素等合用時，也可延長其作用并有可能增加其毒性;由于伊曲康唑具有負性肌力作用，在長期應用時也可能誘發(fā)或加重充血性心力衰竭。最近歐洲進行一開放性多中心研究的結(jié)果表明，在治療侵襲性曲霉病時，靜脈輸入伊曲康唑后繼續(xù)口服伊曲康唑是安全、可靠而且有效的。因此，此藥可以作為治療曲霉病的二線藥物;對于血液腫瘤和骨髓移植的受體，伊曲康唑可用于預防治療侵襲性真菌感染。此外，對于抗生素治療無效的中性粒細胞低下的發(fā)熱性癌癥患者，經(jīng)隨機靜脈注射伊曲康唑后再予口服伊曲康唑口服液和靜脈滴注兩性霉素B作對照觀察，2組有效率分別為47%和38%，而且前一組的副反應比較少些。 　　3、活力康唑(Voriconozole) 　　此藥又名UK109496，是從氟康唑衍生出來的新一代三唑類抗真菌藥。近來已由FDA標準用于臨床，我國正在臨床試驗中。SARS流行時，我國曾用于一些病人。此藥抗菌譜廣，體外試驗證明：活力康唑?qū)δ钪榫?，包括對氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌、新生隱球菌和毛孢子菌等均有良好的抑制活性;對一些霉菌，如曲霉、尖端賽多孢霉、鐮刀菌、皮炎芽生菌以及莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用，但是對于一些接合菌則無抑制活性。 　　此藥口服后2小時內(nèi)達到血漿峰值，在組織內(nèi)分布廣泛，甚至可通過血腦屏障分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng);其平均清除半衰期為6小時，生物利用度可達90%?；盍颠蚩稍诟闻K內(nèi)廣泛代謝80～90%的藥物并以無活性的代謝產(chǎn)物而從尿液排出。此藥可抑制細胞色素P-450的CYP2C19,CYP2C9及CYP3A4等脫甲基酶異構(gòu)體而發(fā)揮抗真菌作用。在I期臨床研究中，有時可引起可逆性視覺障礙、光敏性紅斑，一般都與劑量有關(guān)，約有10%的病人可出現(xiàn)肝酶升高。 　　最近歐洲癌癥研究治療組的一項隨機研究顯示：對侵襲性曲霉病，此藥甚至療效優(yōu)于兩性霉素B，患者存活率高，而且對不能耐受兩性霉素B或?qū)ζ渲|(zhì)制劑治療無效的AFI，此藥也可有效。當此藥輸注后，其輸入相關(guān)性反應和腎臟毒性反應較少，肝毒性反應與兩性霉素B脂質(zhì)體相似。一、咪唑類抗真菌藥 　　4、其他第二代三唑類抗真菌藥 　?、賀ovuconazole：此藥原名BMS-207147，其化學結(jié)構(gòu)與氟康唑及活力康唑相似，但其生物利用度高，半衰期長，抗菌譜廣而且可以口服，對念珠菌包括克柔念珠菌、熱帶念珠菌以及新生隱球菌、曲霉、尖端賽多孢霉、暗色真菌等均有良好的抑制作用，對鐮刀菌、接合菌等也有中度抑制作用，目前正在臨床研究中。 　?、赑osaconazole：此藥原名SCH56502，是從伊曲康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上衍生出來，因其不溶于水，所以只有口服制劑，其抗菌譜廣，對曲霉、莢膜組織胞漿菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌等以及常見的酵母類致病真菌如各類念珠菌、新生隱球菌等都有較強的抗菌作用。其不良反應也與 其它 唑類抗真菌藥相似。 　　.二、作用在真菌胞壁的新抗真菌藥 　　1、卡泊芬凈(Caspofungin) 　　此藥商品名為Cancidas。其作用靶位在致病真菌的細胞壁，是第一個被批準用于治療因不能耐受其它抗真菌藥或由于用其它抗真菌藥失敗的患者，尤其是AFI。這是一種棘白菌素類藥，當靜脈用藥后，其半衰期長達10～12h，故可1天用藥1次。此藥對念珠菌及曲霉等均有良好的抗菌活性，對一些雙相真菌如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抗菌作用，但對新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌及毛孢子菌等無抗菌作用。動物模型研究提示此藥與兩性霉素B及咪唑類抗真菌藥有協(xié)同作用。對曲霉等感染有效。其與蛋白結(jié)合率為97%。在肝內(nèi)代謝，但對肝臟CYP450酶素無影響，也非該酶的作用底物，分布容積為9.7L，不易通過血腦屏障，給藥后約41%的藥由尿排出，其中原形藥約為1.4%，糞中排出約35%，其適應證為：1)AFI經(jīng)其它抗真菌藥治療無效或不能耐受者;2)念珠菌口咽炎或食管炎。成人劑量第一日70mg，以后每日50mg靜滴。老年及腎功能減退者劑量不需調(diào)整，中度肝功能減退者首劑不減，維持量則應減半。兒童患者暫不推薦使用。孕婦患者則應要權(quán)衡利弊而定，哺乳期婦女患者用藥時應暫停哺乳。不良反應比兩性霉素B少，較常見的有寒顫、發(fā)熱、靜脈炎、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及皮疹、肝功能異常、血細胞減低等。靜滴時不可用糖水稀釋。透析不能清除本品。有時可與其它藥發(fā)生相互作用，應注意。 　　2、米卡芬凈(micafungin) 　　本品是通過由真菌Celeophoma empodri改造而成一新的棘白菌素類抗真菌藥。對念珠菌中的白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌有較好的抗菌活性，對曲霉在體外試驗中也顯示抗菌活性較好，但與其它棘白菌素類抗真菌藥相似，對新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和絲孢子菌等無明顯抗菌活性。現(xiàn)已在骨髓移植病人的真菌感染進行III期臨床試驗。當靜脈滴注，尿中排出藥量<1%，多劑給藥后在體內(nèi)有一定積蓄，蓄積系數(shù)為 　　1.5。已經(jīng)證明對念珠菌及曲霉感染有一定療效。臨床試驗中成人劑量為50～100mg1次靜滴，對曲霉感染可增至每日50～300mg?；颊吣褪苄院茫渥罴延行┝窟€在探索中，此藥可單用或者與其它抗真菌藥聯(lián)合應用。 　　3、安道芬凈(Anidulfungin) 　　其抗真菌作用及抗菌譜與卡泊芬凈相同，對部分念珠菌可有殺菌作用，但對近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌作用稍差，對新生隱球菌、毛孢子菌、申克孢子絲菌等無抗菌隱性。血半衰期31h，主要在體內(nèi)降解，尿中排出藥物少，成人首劑50mg，繼以每日25mg靜滴，或首劑70mg，繼以每日35mg靜滴。目前正在III期臨床試驗中。此藥也可口服。 　　兩性霉素B于1958年批準上市后迄今已近半個世紀，該藥幾乎對絕大部分真菌均有抗菌活性，對多數(shù)真菌的最低抑菌濃度(MIC)為0.22～1mg/L;臨床治療深部真菌感染，療效確切，耐藥菌株少見。作用機制為藥物與敏感真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合導致真菌細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，真菌死亡。其半衰期長(24h)，可1日1次給藥。缺點為必須靜脈給藥，組織穿透力弱，藥物不容易通過血腦屏障進入腦脊液;毒性大，尤其腎毒性大，不良反應多，如靜滴藥物后寒戰(zhàn)、高熱等即刻反應，貧血，肝腎毒性，低血鉀等。為克服上述缺點，已先后試制并上市了三種含脂類兩性霉素B制劑，即兩性霉素B含脂復合體(Abelcet，ABLC)、兩性霉素B硫酸膽甾醇酯(Amphotec，ABCD)和兩性霉素B脂質(zhì)體(AmBisome，L-Am。三者的抗菌譜和抗菌作用與兩性霉素B常規(guī)制劑相同，但上述脂類制劑在人體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞組織豐富的器官，如肝、脾和肺組織中，減少了在腎組織中的分布，因而減低了藥物引起的腎毒性，并在一定程度商減輕靜滴本品引起的發(fā)熱等即刻反應，改善患者的耐受性，保證了此藥的療效。 　　三、兩性霉素B及其脂類制劑 　　據(jù)少數(shù)患者中進行的臨床試驗結(jié)果顯示：1)含脂類兩性霉素制劑治療念珠菌等的有效率優(yōu)于曲霉病;2)脂類制劑的劑量為常規(guī)制劑的3～5倍時，治療念珠菌菌血癥和隱球菌腦膜炎的療效與常規(guī)制劑相似;3)三種脂類制劑的腎毒性均低于常規(guī)制劑，但療程中仍需要監(jiān)測肝腎功能。三者的其它不良反應并不完全相同，Amphotec靜滴后引起的即刻反應較多見，偶爾有患者對含脂類制劑較常規(guī)制劑耐受性更差的報道。目前含脂兩性霉素B尚不作為一線藥物應用，僅適用于對兩性霉素B常規(guī)制劑無效(已用常規(guī)制劑總量>0.5g)或不能耐受的患者。 　　四、脂質(zhì)體霉菌素 　　脂質(zhì)體霉菌素注射劑(Nystran)目前在III期臨床試驗中。本品抗真菌作用與制菌霉素同，對新生隱球菌、念珠菌屬、曲霉屬、鐮刀菌、根霉菌、毛霉菌、毛孢子菌屬等均有良好作用。對某些耐兩性霉素B株亦有作用。實驗動物感染中對播散性念珠菌病、肺曲霉病等有效，其體內(nèi)作用于較游離的制菌霉素強。正常人終半衰期為20分鐘。臨床試用于念珠菌菌血癥患者經(jīng)氟康唑及兩性霉素B治療失敗者有效率達60%，用于侵襲性曲霉粒減少發(fā)熱者均獲相當療效。用藥后患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應均較兩性霉素B少。發(fā)熱、發(fā)疹、肝功能異常少見。 　　五、 總結(jié) 　　總之，隨著一些急性侵襲性真菌病的不斷增多。近年來對這些重癥真菌病患者的治療藥物也不斷出現(xiàn)，相信在不久將來，還會有更多治療這類真菌病的藥物問世。 　　真菌感染的主要分類 　　一、淺表真菌病 　　感染僅僅局限于皮膚角質(zhì)層的最外層，極少甚至完全沒有組織反應，感染毛發(fā)時也只累及毛發(fā)表面，很少損傷毛發(fā)。主要包括：花斑癬、掌黑癬和毛結(jié)節(jié)菌病。 　　二、皮膚真菌病 　　感染累及皮膚角質(zhì)層和皮膚附屬器，如毛發(fā)、甲板等，能廣泛破壞這些組織的結(jié)構(gòu)并伴有不同程度的宿主免疫反應;這類真菌感染中最常見的是皮膚癬菌病，其他真菌引起的感染還包括皮膚念珠菌病等。 　　皮膚癬菌病根據(jù)不同的發(fā)病部位可以分為足癬俗稱“腳氣”、手癬、體癬、股癬、甲癬以及頭癬等各類癬病;在世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)生，是最常見的真菌性疾病，發(fā)病率高。 　　三、皮下真菌病 　　感染皮膚、皮下組織，包括肌肉和結(jié)締組織，一般不會經(jīng)血液流向重要臟器播散;但有些感染可以由病灶向周圍組織緩慢擴散蔓延，如足菌腫等;也有些則沿淋巴管擴散，如孢子絲菌病、著色芽生菌病。免疫受損患者的皮下真菌具有潛在的播散全身的危險。 　　四、系統(tǒng)性真菌病 　　除侵犯皮膚和皮下組織外，還累及組織和器官，甚至引起播散性感染，又稱為侵襲性真菌感染。 　　近年來，隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應用，器官移植、導管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開展，特別是AIDS的出現(xiàn)，條件致病性真菌引起的系統(tǒng)性真菌病日益增多，新的致病菌不斷出現(xiàn)，病情也日趨嚴重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病和馬內(nèi)菲青霉病等。 　　真菌感染的診斷檢查 　　1、詳詢有無外傷史及手術(shù)史，受傷時間、場所，受傷后的處理，發(fā)病時間、病情發(fā)展經(jīng)過，有無破傷風預防接種史;對女性患者，應詳詢分娩或流產(chǎn)史;如為新生兒，應詢問分娩史及臍帶處理的情況。有少數(shù)病例無損傷史，亦未見明顯的創(chuàng)口。 　　2、檢查受傷部位、創(chuàng)口情況，創(chuàng)口周圍肌肉有無痙攣及抽動，特別注意腹直肌是否強直。如創(chuàng)口有滲出物或脫落的組織塊，應行細菌學檢查(包括涂片及厭氧菌培養(yǎng))和病理檢查。 　　3、觀察患者有無牙關(guān)緊閉、陣發(fā)性抽搐、痙笑、角弓反張，全身強直及陣發(fā)性痙攣，特別注意呼吸道是否通暢，有無喉頭痙攣。待患者安靜后，再檢查有無肺部并發(fā)癥，也可行必要的輔助檢查。 　　除頭癬和甲癬外，大多數(shù)真菌感染癥狀都較輕微，常用抗真菌霜劑 草本霜 治療。很多療效較好的抗真菌霜劑可不需處方在藥店購買。一般不用抗真菌粉劑。抗真菌藥物的活性成分有咪康唑、克霉唑、益康唑和酮康唑等。 　　一般霜劑每天涂敷兩次，治療持續(xù)到皮損消退后7～10天。如果霜劑停用太快，感染并未消除，皮疹又會復發(fā)。 　　抗真菌霜劑要在使用幾天后才顯效，其間可用皮質(zhì)類固醇霜劑緩解瘙癢和疼痛?？捎檬惺鄣牡蛣┝繗浠傻乃伤獎瑵舛雀叩臍浠傻乃尚枰t(yī)生處方。 　　嚴重的或頑固性感染，可用灰黃霉素治療幾個月，有時同時用抗真菌霜劑?？诜尹S霉素很有效，但可引起副作用，如頭痛、胃腸道功能紊亂、光敏、水腫和白細胞減少等。停用灰黃霉素后，感染可能復發(fā)。皮膚真菌感染也可用酮康唑治療。與灰黃霉素一樣，口服酮康唑也有嚴重的副作用，包括肝臟損害。 　　保持感染部位清潔、干燥有助于抑制真菌繁殖，促進皮膚愈合。感染處應經(jīng)常用肥皂和水清洗，擦干后撲撒滑石粉。避免使用含玉米粉的粉劑，因為它能促進真菌生長。 　　如果真菌感染有滲液，可能并發(fā)了細菌感染。需要用抗生素治療。涂敷抗生素霜劑或口服抗生素。稀釋醋酸鋁溶液或懷特菲爾德軟膏也可用來使?jié)B液的皮膚干燥。

6，咪唑類抗菌藥的發(fā)展與趨勢

它屬于抗菌藥物類,是一類很重要的藥物，是人們抵御病原微生物的重要武器，隨著科技的發(fā)展和研究水平的不斷提高，大量新的抗菌藥物不斷涌向市場，使人們在抵御感染性疾病的同時有了更多的選擇。但抗生素不能濫用，濫用抗生素會導致耐藥菌株不斷產(chǎn)生，使一些抗菌藥物在應用過程中逐漸失去原有的功效。因此，合理選擇抗菌藥物，對于提高藥物的療效，減少不良反應的發(fā)生，以及減少醫(yī)藥資源的浪費，具有重要的意義

唑類抗菌藥可分為咪唑類和三唑類，咪唑類包括酮康唑，咪康唑，益康唑和克霉唑等，酮康唑可作為治療表淺部真菌感染首選藥，三唑類包括伊曲康唑，氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。 與咪唑類相比，三唑類對人體細胞色素P450的親和力降低，而對真菌細胞色素P450仍保持高親和力，因此毒性小，抗菌活性更高，是目前抗真菌藥中最有發(fā)展前途一類。

7，磺胺類抗菌藥的新發(fā)展與趨勢

磺胺類藥物具有抗菌譜廣、性質(zhì)穩(wěn)定、價格便宜及有多種制劑可供選擇的優(yōu)點。磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)為對氨苯磺酰胺。它可干擾細菌葉酸的合成而影響其生長繁殖，磺胺類藥物與對氨苯甲酸發(fā)生競增爭性抑制所致，對氨苯甲酸是對磺胺類藥物敏感的細菌合成葉酸的必須物質(zhì)，有了葉酸才能逐步合成核酸，直至綜合成核蛋白，以保證細菌的生長繁殖。細菌在利用對氨苯甲酸合成葉酸的過程中，對氨苯甲酸需要與細菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶相結(jié)合。磺胺類藥物因化學結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸相似，故亦能與細菌利用對氨苯甲酸的此種酶相結(jié)合，于是發(fā)生爭奪細菌的這種酶，以致細菌不能利用對氨苯甲酸合成葉酸，導致核蛋白不能合成。而達到抑菌和殺菌的目的?；前匪幨亲钤缬糜诳垢腥镜暮铣伤帲哂行再|(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、易于生產(chǎn)、價格低廉、使用方便等特點。屬于廣譜慢效抑菌藥，通過干擾敏感的葉酸代謝而抑制其生長繁殖。該類藥物與對氨苯甲酸發(fā)生競增爭性抑制所致，對氨苯甲酸是對磺胺類藥物敏感的細菌合成葉酸的必須物質(zhì)，有了葉酸才能逐步合成核酸，直至綜合成核蛋白，以保證細菌的生長繁殖。細菌在利用對氨苯甲酸合成葉酸的過程中，對氨苯甲酸需要與細菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶相結(jié)合?；前奉愃幬镆蚧瘜W結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸相似，故亦能與細菌利用對氨苯甲酸的此種酶相結(jié)合，于是發(fā)生爭奪細菌的這種酶，以致細菌不能利用對氨苯甲酸合成葉酸，導致核蛋白不能合成。而達到抑菌和殺菌的目的。

8，抗真菌藥物

其實，沒有哪一種疾病需要長期服用抗真菌藥物的呀。抗真菌藥物與抗生素不同類；胃腸道正常情況下也不應該有真菌存在；按理說，長期服用確實有可能產(chǎn)生耐藥性，理由是：每次幸存的真菌所繁殖的后代，肯定比“上一輩”更加難以消滅。請認真評估長期服用的必要性和后果。祝你健康！

一般我們常見的乙肝抗病毒藥物有普通干擾素α-2b、拉米夫定、聚乙二醇干擾素 α-2a、阿德福韋和恩替卡韋，這些藥物各有各的好處，但是副作用也是很大的，像地方醫(yī)院由于條件限制，常常為乙肝患者有這些藥，比如干擾素，拉米夫定等。但是拉米夫定是很容易出現(xiàn)耐藥的情況，目前正在逐漸退出一線藥物?？共《局委熓侵委熉砸腋蔚淖钣行Х椒?，醫(yī)生一般建議滿足條件的慢性乙肝患者進行抗病毒治療。抗病毒效果佳、低耐藥的抗病毒藥物是慢性乙肝選擇抗病毒藥物的標準。下面，我們將為大家介紹目前市面上主要的抗病毒藥物的功效及一些相關(guān)的介紹：1、α-干擾素是利用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的細胞因子，能抑制病毒增殖，通過與靶細胞特異受體結(jié)合并發(fā)生相互作用，通過某種特定的機制激活靶細胞內(nèi)抗病毒基因，指導合成抗病毒蛋白質(zhì)，抗病毒蛋白質(zhì)能切斷病毒的mRNA，抑制病毒蛋白質(zhì)的翻譯，還能抑制病毒的穿入、脫殼及裝配，同時具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過激活B淋巴細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞，達到對體液免疫、細胞免疫的調(diào)節(jié)。其HBeAg陰轉(zhuǎn)率為50%左右，常見副反應有發(fā)熱、血小板減少、粒細胞減少等，故使用干擾素過程中，應注意監(jiān)測。2、拉米夫定商品名為賀普丁，為核昔類似物，臨床常用。對乙肝病毒有特異的抗病毒作用，通過抑制病毒DNA合成，強有力抑制乙肝病毒的復制，同時顯著改善肝臟的壞死炎癥性病變，減緩肝纖維化的進展，副反應小，HBeAg陰轉(zhuǎn)率達65%左右，治療2周則使血液中乙肝病毒DNA 90%。100%轉(zhuǎn)陰，短期療效好，但易復發(fā)，故需長時間服藥。3、胸腺肽α1商品名為日達仙，系免疫調(diào)節(jié)劑，可促進致敏細胞生成淋巴因子，如o。干擾素、Y—干擾素、白介素等，并能增強細胞因子，如白介素 n受體的表達，還能加速自然殺傷細胞的形成，促進自然殺傷細胞的活性。表現(xiàn)出抗病毒作用，未發(fā)現(xiàn)不良反應。HBeAg陰轉(zhuǎn)率40%左右。4、苦參素是從中藥苦豆子中提出的氯化苦參堿水溶液制劑，具有直接抗病毒作用，同時具有抑制肝臟炎癥活動度、抑制肝內(nèi)膠原合成、抗肝纖維化作用，阻斷細胞凋亡，穩(wěn)定細胞膜、清除自由基、保護肝臟作用。HBeAg陰轉(zhuǎn)率達40%—50%，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。5、肝炎靈是從中藥山豆根中提取的，具有調(diào)節(jié)機體免疫力、抑制病毒復制、改善肝功能作用。經(jīng)多年臨床應用，其改善肝功能作用較佳，而抗病毒作用相對較弱。目前尚未發(fā)現(xiàn)不良反應。抗病毒治療重在堅持，千萬不能隨意地停藥、換藥，這樣做的后果可能會導致治療功虧一簣。 提醒患者，不要私自用藥，一定要在醫(yī)生的指導下用藥，免疫整合療法是目前治療乙肝最權(quán)威的療法，能根據(jù)病人機體不同，病情程度不同，采用有效的抗病毒藥可將乙肝病毒轉(zhuǎn)陰率提高到98%，安全有效，副作用小，因此建議乙肝患者上?？漆t(yī)院進行治療，切記不可私自用藥。北京朝陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院全面應用免疫整合療法治療乙肝、乙肝小三陽、乙肝大三陽、甲肝、丙肝、肝硬化、脂肪肝、酒精肝、肝腹水等各種肝病，在國內(nèi)引起強烈反響，眾多患者喜傳佳音。免疫整合療法，治療原則主要以“抗病毒、增免疫、保肝護肝、抗纖維化”為基本目的，抓住肝病病毒的復制機理通過免疫重建，獲得表面抗原血清學轉(zhuǎn)換，達到抗病毒目的從而得到徹底治愈。

你問的很專業(yè)，我也很專業(yè)的回答你，一般來說，抗真菌藥和抗生素是不同的兩類，都屬于抗感染的藥，鹽酸特比萘芬服用時間長，它會導致腸道菌群的失調(diào)，會引起益生菌的減少，對我們的肝臟毒副作用也比較大，會產(chǎn)生耐藥性！

9，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥的發(fā)展與趨勢

組合生物合成促進大環(huán)內(nèi)酯類新藥開發(fā)與發(fā)展 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12~16碳內(nèi)酯環(huán)的藥物，是抑制蛋白質(zhì)合成的快速抑菌劑，為現(xiàn)今最為常用的口服抗菌藥物之一，對需氧革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、軍團菌、彎曲菌和幽門螺旋桿菌有很好的抗菌作用，廣泛應用于感染性疾病和非感染性疾病的治療，如人埃立克體?。℉E）、小螺菌鼠咬熱、瘧疾、弓形蟲腦炎、放線菌病和復發(fā)性斑疹傷寒等。此外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有對心血管疾病的防治作用、促進腹部手術(shù)后胃腸功能恢復、細胞穿透作用和驅(qū)除家畜腸內(nèi)寄生蟲等。因此，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類重要的藥物，學術(shù)界應該繼續(xù)深入研究，開發(fā)效果更好的新藥。 　　目前，從自然界得到具有預期性質(zhì)的抗生素越來越困難，研究人員越來越多的轉(zhuǎn)向用組合生物合成技術(shù)來開發(fā)新的藥物。組合生物合成技術(shù)是在基因水平上由微生物合成各種各樣的化合物，其研究是建立在化合物已知的生物合成途徑的基礎(chǔ)上，通過對產(chǎn)生抗生素微生物的次生代謝產(chǎn)物合成途徑中涉及到的一些酶的編碼基因的操作，來獲得可能具有生物活性的衍生物或具有新結(jié)構(gòu)的已有藥物類似物。一般來說，對基因的操作主要有：敲除、插入和互換等。經(jīng)過基因操作后，同時表達來自不同生物合成途徑的單個基因，這些基因編碼的酶互補發(fā)揮作用從而產(chǎn)生新的非天然的“天然”產(chǎn)物。事實上，這些酶往往連接成巨大的多酶聯(lián)合體，從而成為一個“域”，合成反應就沿著這個“域”的方向進行。因此，組合生物合成的途徑就要求將數(shù)個合成酶以盡可能多的方式融合成單個酶“域”，以使酶的組合鏈能產(chǎn)生更多改變了的化合物。近來的研究表明，這些雜交的酶能“忠實的”完成它們的預期任務。 　　由于內(nèi)在的基因結(jié)構(gòu)特征和產(chǎn)生聚酮代謝物的能力，聚酮合酶(PKS)是組合生物合成技術(shù)的一個重要組成部分。PKS主要分為三類，Ⅰ類PKS主要由酮基合成酶（KS）、?；D(zhuǎn)移酶(AT)、脫氫酶(DH)、烯酰還原酶(ER)和酰基載體蛋白(ACP)等功能域組成。KS、AT、ACP是鏈延伸反應的“最小PKS”，延伸完成的長鏈由硫酯酶(TE)功能域催化環(huán)化成紅霉素的前體6-脫氧紅霉內(nèi)酯B(6-DEB)；Ⅱ類PKS是含有一組可重復使用單元的多酶復合體，其催化鏈的延伸使之成為一個很長的中間體，然后通過區(qū)域?qū)Ｒ恍缘拇呋纬煞枷阕寰弁衔?，如四環(huán)霉素；Ⅲ類PKS是一種可重復使用的同源雙亞基蛋白，在不需要ACP的情況下直接催化泛酰輔酶A間的縮合，只要合成單環(huán)就能使雙環(huán)芳香類聚酮化合物的生物合成成功。現(xiàn)在我們所提到的PKS多指Ⅰ類PKS。目前研究比較多的PKS有苦霉素（Pik）、泰樂霉素（Tyl）、6-脫氧紅霉內(nèi)酯（DEBS）等的PKS，其中尤以PikPKS的研究較多。 　　聚酮化合物及其他微生物代謝產(chǎn)物通常沒有生物活性，還需經(jīng)過后期修飾，其中一般有糖基化的過程，而所接上的糖一般是某種形式的脫氧糖，所以相應的將脫氧糖合酶稱為DOS，由于DOS對PKS化合物的重要性，并根據(jù)其基因的可操作性，一般把對DOS基因的操作也歸入組合生物合成的范疇。 　　此外，非核糖體肽合成酶(NRPS)的研究也是組合生物合成研究的一個部分。它的合成過程和Ⅰ類PKS十分相似，也是由起始、鏈延伸及終止各模塊組成。一個腺苷化反應的活化“域”將特定的氨基酸轉(zhuǎn)換成腺苷酸，然后這個氨基酸和鄰近肽載體蛋白(PCP)上的硫基形成硫酯，PCP之間的縮合功能“域”催化肽鍵形成，研究人員通常叫其“最小NRPS”，經(jīng)過幾個延伸過程，最后硫酯酶“域”將完成的肽切下。 　　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是通過聚酮途徑合成的，組合生物合成技術(shù)在進一步開發(fā)新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究中具有廣闊的前景。例如，國外學者Yeo Joon Yoon等人利用委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的苦霉素系統(tǒng)，把編碼PikAⅣ的基因敲除，并將泰樂霉素的TylGⅤ基因利用質(zhì)粒為載體，轉(zhuǎn)入PikAⅣ基因敲除的變異株，使來源于染色體和質(zhì)粒的基因互補產(chǎn)生雜交的酶系統(tǒng)合成了新的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，其具有明顯的生物活性，能顯著抑制枯草芽孢桿菌的生長。 　　委內(nèi)瑞拉鏈霉菌的Pik系統(tǒng)中，三種關(guān)鍵的酶和其獨特的基因簇體系使這個緊湊的系統(tǒng)能產(chǎn)生多種大環(huán)內(nèi)酯抗生素。最重要的是，PikAⅢ和PikAⅣ作為獨立的蛋白質(zhì)的出現(xiàn)和TE“域”能使聚酮鏈在兩個不同的位點終止，從而產(chǎn)生兩種不同大小的環(huán)系（12和14元環(huán)）；其次，Pik系統(tǒng)中的糖基轉(zhuǎn)移酶DesⅦ能接受12和14元環(huán)兩種環(huán)系作為底物進行糖基化反應；最后一點，PikC，即P450羥化酶，具有很強的底物和化學區(qū)域特異性，從而使這一系統(tǒng)呈現(xiàn)多樣性。由18個基因產(chǎn)生的少于60kb的DNA能產(chǎn)生四大類的活性大環(huán)內(nèi)酯抗生素，Pik系統(tǒng)是學術(shù)界認為的至今為止最簡單但最實用的模塊PKS系統(tǒng)。 　　組合生物合成技術(shù)為發(fā)現(xiàn)新化合物開辟了一條新途徑。在5年多的時間里，人們已經(jīng)利用組合生物合成技術(shù)發(fā)現(xiàn)了200多個新的聚酮化合物，這些化合物中的大多數(shù)是不可能或很難用現(xiàn)有的其他方法得到的。未來對PKSs、NRPSs和DOS的結(jié)構(gòu)和酶學的深入研究以及它們之間的組合變換操作，組合生物合成與DNA改組技術(shù)的結(jié)合，都將能使我們得出更好的新藥合成策略，得到更多的新結(jié)構(gòu)化合物，并逐步解決變異株產(chǎn)量降低的問題。組合生物合成技術(shù)的未來無疑將是非常光明的。

10，抗炎藥物的發(fā)展史和現(xiàn)狀

l9世紀末，化學工業(yè)的興起，Ehrlich化學治療概念的建立， 為20世紀初化學藥物的合成和進展奠定了基礎(chǔ)。例如早期的含銻、砷的有機藥物用于治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于治療瘧疾和寄生蟲病的化學藥物。20世紀30年代中期發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺類藥物。1940年青霉素療效得到肯定,β內(nèi)酰胺類抗生素得到飛速發(fā)展。化學治療的范圍日益擴大，已不根于細茵感染的疾病。隨著1940年woods和FildeS抗代謝學說的建立，不僅闡明抗菌藥物的作用機理，也為尋找新藥開拓了新的途徑。例如根據(jù)抗代謝學說發(fā)現(xiàn)抗腫搐藥·利尿藥和抗瘧藥等。藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究也隨之開展，為創(chuàng)制新藥和先導物提供了重要依據(jù)。30比~40年代發(fā)現(xiàn)的化學藥物最多，此時期是藥物化學發(fā)展史上的豐收時代。　　進人50年代后，新藥數(shù)量不及初階段，藥物在機體內(nèi)的作用機理和代謝變化逐步得到闡明，導致聯(lián)系生理、生化效應和針對病因?qū)ふ倚滤帯じ倪M了單純從藥物的顯效基團或基本結(jié)構(gòu)尋找新藥的方法。例如利用潛效(Latentiation)和前藥(Prodrug)概念，設計能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發(fā)現(xiàn)治療精神分裂癥的氯丙嗪后·精神神經(jīng)疾病的治療，取得突破性的進展。非甾體抗炎藥是60年代中期以后研究的活躍領(lǐng)域，一系列抗炎新藥先后上市?！　?0年代以后構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)展很快，已由定性轉(zhuǎn)向定量方面。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設計、指導先導化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，F(xiàn)ree-WilSon加合模型和Kier分子連接性等。所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)。50~60年代是藥物化學發(fā)展的重要時期70年代迄今，對藥物潛在作用靶點進行深入研究，對其結(jié)構(gòu)、功能逐步了解。另外，分子力學和量子化學與藥學科學的滲透，X衍射、生物核磁共振、數(shù)據(jù)庫、分子圖形學的應用，為研究藥物與生物大分子三維結(jié)構(gòu)，藥效構(gòu)象以及二者作用模式，探索構(gòu)效關(guān)系提供了理論依據(jù)和先進手段，現(xiàn)認為SD－QSAR與基于結(jié)構(gòu)的設計方法相結(jié)合，將使藥物設計更趨于合理化?！　κ荏w的深入研究·尤其許多受體亞型的發(fā)現(xiàn)，促進了受體激動劑和秸抗劑的發(fā)展，尋找特異性地僅作用某一受體亞型的藥物，可提高其選擇性。如β和α腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物;組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內(nèi)源性腦啡酞類對阿片受體有激動作用，因而呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性，目前阿片受體有多種亞型(如δεγηκ等)為設計特異性鎮(zhèn)痛藥開拓了途徑?！　∶甘歉叨忍禺愋缘牡鞍踪|(zhì)，生命活動許多是由酶催化的生化反應，故具有重要的生理生化活性。隨著對酶的三維結(jié)構(gòu)、活性部位的深入研究，以酶為記點進行的酶抑制劑研究，取得很大進展。例如通過干擾腎素(Renin)-血管緊張素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系統(tǒng)調(diào)節(jié)而達到降壓效用的血管緊張汞轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，是7O年代中期發(fā)展起來的降壓藥。一系列的ACE抑制劑如卡托普利、依那普利·賴諾普利等已是治療高血壓、心力衰竭的重要藥物。3羥基-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對防治動脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用于防治血栓形成。　　離子通道類似于活化酶存在于機體的各種組織，參與調(diào)節(jié)多種生理功能。7O年代末發(fā)現(xiàn)的一系列鈣拮抗劑(Calcium Antagonists)是重要的心腦血管藥，其中二氫砒錠啶類研究較為深入·品種也較多，各具藥理特點。近年發(fā)現(xiàn)的鉀通通調(diào)控劑為尋找抗高血壓、抗心紋痛和I類抗心律失常藥開辟了新的途徑?！　〖毎┳冋J為是由于基因突變導致基因表達失調(diào)和細胞無限增殖所引起的，因此可將癌基因作為記點，利用反義技術(shù)(antisense technology)抑制細胞增殖的方法，可設計新型抗癌藥?！　?O年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類抗菌藥和一些新抗生素的問世，認為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。　　尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)是藥物化學研究的內(nèi)容之一，近年來發(fā)現(xiàn)許多活性多肽和細胞因子·如心鈉素(ANF)是8O年代初從鼠心肌勻漿分離出的心房肽，具有很強的利尿、降壓和調(diào)節(jié)心律的作用，內(nèi)皮舒張因子(EDRF)NO是同時期證實由內(nèi)皮細胞分泌具有舒張血管作用的物質(zhì)，其化學本質(zhì)后證實是一氧化氮(Ho)。它是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能的細胞信使分子，參與機體的多種生理作用，9O年代后，有關(guān)NO的研究已成國際的熱點。NO供體和NO合酶抑制劑的研究正方興未艾，將為心血管抗炎藥等開拓新的領(lǐng)域。　　生物技術(shù)(生物工程)是近2O年發(fā)展的高新技術(shù)，醫(yī)藥生物技術(shù)已成為新興產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟生長點。9O年代初以來上市的新藥中，生物技術(shù)產(chǎn)品占有較大的比例，并有迅速上升的趨勢。通過生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)可提高經(jīng)濟效益，利用轉(zhuǎn)基因動物-乳腺生物反應器研制、生產(chǎn)藥品，將是21世紀生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點之一。 　　近年來發(fā)展的組合化學技術(shù)，能合成數(shù)量眾多的結(jié)相關(guān)的化合物，建立有序變化的多樣性分子庫，進行集約快構(gòu)速篩選，這種大量合成和高通量篩選，無疑對發(fā)現(xiàn)先導化合物和提高新藥研究水平都具有重要意義?！　?0-90年代，新理論、新技術(shù)、學科間交叉淮透形成的新興學科，都促進了藥物化學的發(fā)展，認為是藥物化學承前啟后，繼往開來的關(guān)鍵時代。 　　人們認為20世紀中、后期藥物化學的進展和大量新藥上市，歸納為三方面主要原因:(l)生命科學，如結(jié)構(gòu)生物學、分子生物學、分子遺傳學、基因?qū)W和生物技術(shù)的進展，為發(fā)現(xiàn)新藥提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐(2)信息科學的突飛猛進，如生物信息學的建立，生物芯片的研制，各種信息效據(jù)庫和信息技術(shù)的應用，可便捷地檢索和搜尋所需安的文獻資料，研究水平和效率大為提高;(3)制藥企業(yè)為了爭取國際市場，投入大且資金用于新藥研究和開發(fā)(R&D)，新藥品種不斷增加，促進了醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展。

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